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バイオマーカーとは

　バイオマーカー（生物学的指標：biomarker）とは、「通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定され評価される特性」のことである[1]。バイオマーカーには、血圧・心電図・脳波など生理学的検査、MRIなど画像検査、血液など体液検査がある。体液検査の中には、生化学的検査のほか、遺伝子、タンパク質など分子などがある。癌治療では、遺伝子により使用する抗がん剤が選択されている。ファブリー病や球脊髄性筋萎縮症など、治療可能になった神経難病も、バイオマーカー診断が必須である。

　認知症の診断は、症候が中心であったが、過去の診断基準でも除外診断のためにはCTなど形態画像が必要であった[2, 3, 4, 5]。最近の診断基準では画像などバイオマーカーが含まれてきた[6, 7]。特にアルツハイマー病では、疾患修飾薬（当時は根本治療薬と呼ばれていた）が現実味を帯びてきたため、バイオマーカーによる診断基準が作成された[8, 9]。amyloid蓄積（A）・病的tau（T）・神経変性（N）の各マーカーに基づく診断体系としてAT（N）分類が提案され[10, 11]、さらに血管因子・シナプス機能・軸索損傷など新たなバイオマーカー（X）を加えたATX（N）分類が提唱された[12]。

　鑑別診断を軽度の認知症のうちに行う必要があるが、容易ではない。例えば、抗アミロイドβ抗体薬の治験では、7割近くが要件を満たさず薬の割り付けまで辿り着けなかったが[13, 14]、この一部はアミロイド蓄積がPETで陰性とされた患者である。治験に参加するくらいだから、被験者をエントリーする医師は認知症の専門医、それでも初期のアルツハイマー型認知症の診断を間違うのである。髄液マーカーによるAT（N）分類を用いた国内の検討では、臨床的に診断されたアルツハイマー型認知症のうち39.6%がアルツハイマー病以外の病理が示唆されたと報告されている[15]。抗アミロイドβ抗体薬を使用するために早期アルツハイマー病をより正確に診断するには、バイオマーカーが必要なのである。

　言うまでもなく、脳内アミロイドβ陽性＝アルツハイマー病、と診断できるわけではない[16]。健常者の2〜4割で陽性と報告されている[17, 18]。レヴィ小体型認知症ではアルツハイマー病変を伴うcommon formが知られていて[19]、アミロイドを画像化するpositron emission tomography（PET）で陽性になる[20, 21]。前頭側頭葉変性症でも陽性例が報告されている[22]。そもそも高齢者では認知症の複合病理が少なくない[23]。したがってアミロイドPETが臨床実装しても、従来から行なってきた鑑別診断は引き続き必要なのである。

体液バイオマーカー

　認知症の早期診断において血液検査は必須である。甲状腺機能、ビタミンB1・B12、葉酸、アンモニア、梅毒反応は“治療可能”な疾患の場合もあり必須の検査である。アルツハイマー型認知症の危険因子は脳血管障害のそれと共通であり、抗アミロイドβ抗体薬を使う場合でも危険因子の是正は重要である。

　血液採取は容易であるため、血液のアミロイドβなど異常蓄積蛋白のバイオマーカーが期待される。しかし、血液アミロイドβ42／40比は、アミロイドPET陽性者と陰性者との測定値の差が約10%程度と非常に小さく、検体の前処理条件や測定キット固有のlot間差などによって測定値が10%変動してしまうだけで判定に用いるcut-off値がずれてしまい、陽性・陰性の判定に大きな影響を与える[24]。したがって、現時点では血液のアミロイドバイオマーカーだけで抗アミロイドβ抗体薬の適応を決定することは危険である。かかりつけ医でのアルツハイマー病の診断能が向上したとの報告[25]もあり、適切な使用法が検討されるであろう。

　したがって、現在異常蓄積蛋白のバイオマーカーとして用いられる検体は髄液である。髄液アミロイドβ42／40比のアミロイドPET陽性者と陰性者との測定値の差は約100%、リン酸化タウ／アミロイドβ42比は約200%であった[24]。レカネマブの上市を受けて保険収載されたのは髄液アミロイドβ42／40比のみで、タウ検査を追加しても診療報酬は得られない。アミロイドPETとの併用も認められていない。アミロイドPETは2024年6月に診療報酬が増加され、3割負担で約7万円の検査であるが、髄液検査はβ-アミロイド1-42/1-40比の検査料は約1.3万円、腰椎穿刺が約3千円、髄液一般検査も併用し約6千円である。合計3割負担で約7千円弱、1割負担で約3千円弱である。腰部の穿刺に抵抗がある患者ではPETを選択することになる。

アミロイドPET

いよいよ臨床実装

　すでにアミロイドPETのための放射性薬剤である¹⁸F-flutemetamol・¹⁸F-florbetapir・¹⁸F-florbetabenは薬剤・作製キットの製造承認は下りていた。このたびのlecanemabの上市に合わせ、¹⁸F-flutemetamol（ビザミル静注）・¹⁸F-florbetapir（アミヴィッド静注）におけるlecanemabの適応を考慮した効能追加を厚労省の薬食審・医薬品第一部会が承認、lecanemabの適応を判定する場合に保険収載が決定した。これに伴い、アミロイドPET適正使用ガイドライン改訂第3版[16]が発表された。第2版では軽度認知障害（mild cognitive impairment; MCI）に対するアミロイドPETの使用は推奨されていなかったが、第3版では、MCIでも疾患修飾薬治療のために確定診断を要する症例では適切な使用となった。

　今回のアミロイドPETの保険収載はあくまで「レカネマブ(遺伝子組換え)製剤の投与の要否を判断するに当たり実施した場合」[26]だけである。すなわち、「アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の患者」と診断し、「認知機能評価MMSEスコア22点以上、臨床認知症尺度 CDR 全般スコア0.5又は1」かつMRIで「血管原性脳浮腫、5個以上の脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症又は1 cmを超える脳出血が認めら」ないこと[27]がアミロイドPETの保険での実施の前提となる。アミロイドPET適正使用ガイドラインでは以前より若年性認知症の鑑別での有用性がうたわれていたが、lecanemabの適応がない症例では自費診療となる。ちなみに、アミロイドPETと¹⁸F-FDG PET（高安動脈炎等の大型血管炎の診断を除く）は同時に算定できない。また、髄液のアミロイドバイオマーカーとアミロイドPETも同時に算定できない。アミロイドPETの費用（2024年6月より変更）は約25万円、3割負担で約7.5万円、1割負担で約2.5万円である。本邦でPETが可能な医療機関は400施設程度であり、地域によっては髄液バイオマーカーを専ら使用することになる。

アミロイドPET薬剤の企業が提供する読影トレーニングを受けてみよう

　本邦の健康保険制度では、PET診療で診療報酬を得るには、施設基準を満たす必要がある。そのひとつが「核医学診断の経験を3年以上有し、かつ、所定の研修を修了した常勤医師が1名以上いること。」である。具体的には核医学専門医またはPET核医学認定医を持つ常勤医を指す。アミロイドPETでの診療報酬は、アミロイドPET読影講習修了証[28]を有する常勤医が条件となる。アミロイドPET読影講習修了証を得るためには、まず核医学専門医またはPET核医学認定医を取得し、企業が提供するflutemetamolまたはflorbetapirの読影に関するオンライン講習を受講した上で、日本核医学会春季大会などで実施されているアミロイドPET読影講習会を受講する[28]。以前はアミロイドPET読影講習会を薬剤ごとに受講していたが、今は統一のアミロイドPET読影講習会となった。

　さて、この項でお勧めするのは、企業が提供する読影トレーニングの受講である。核医学専門医またはPET核医学認定医を取得するには相当の時間と費用と労力を要する。また、これら資格がないと、アミロイドPET読影講習会は受講できない。しかし、企業が提供する読影トレーニングはこれらの条件は不要でかつ無料である。特に、flutemetamolとflorbetapirはオンラインで受講できる（核医学学会のアミロイドPET読影講習会のページ[28]にリンクあり）。自施設あるいはPETの連携施設で採用する薬剤がひとつであれば、その薬剤だけ受講すれば良い。判定困難な場合の読影法も手順やコツが提示されている。私たち認知症の専門医はPETをオーダーする側で読影の診療報酬を受ける立場ではなく、この講習は必須ではない。しかし、放射線科医や学会でアミロイドPET所見について議論する際には必要な知識である。

　放射性薬剤により読影法が異なる。flutemetamolはカラースケールで体軸断・矢状断・冠状断で観察、florbetapirはグレースケールで主に体軸断を用いる。下表に違いをまとめた。

表　読影方法の違い[16]

	¹⁸F-Florbetapir	¹⁸F-Flutemetamol	¹⁸F-Florbetaben
表示方法	グレースケール：白地に黒	カラースケール	グレースケール：黒字に白
スケール	脳内の最大カウントを100%	橋・中小脳脚の最大輝度を90％	各スライスの最大カウントを100%
評価部位	前頭葉　側頭葉　頭頂葉後部　帯状回・楔前部	前頭葉　側頭葉外側　頭頂葉　後部帯状回・楔前部　線条体	前頭葉　側頭葉　頭頂葉　後部帯状回・楔前部
判定基準	領域（脳回）以上で皮質と灰白質のコントラスト低下または消失　 1領域以上で皮質集積が白質の集積を明らかに上回る	上記部位のうち1カ所以上	上記部位のうち1カ所以上

放射線科のレポートは必ず見る

　昨今放射線科医のレポートで目的領域以外の癌の存在が示唆されているにも関わらず、主治医が無視したため対応が遅れた事例が少なくないことが明らかになり、各病院で閲覧後のチェックをするなど対応し始めた。認知症診療でも同様のことは起こり得る。特に精神科医・脳神経内科医は、患者の診療から病巣を予想して読影するため、注目していない箇所の所見を見逃す可能性がある。軽微な慢性硬膜下血腫、MRI FLAIR画像で一部の脳溝に認められたくも膜下出血。MRAでは認知症とは無関係に脳動脈瘤が見つかることがある。放射線科医は先入観なしに、脳以外も含め読影する。必ずそのレポートを確認すべきである。

　アミロイドPETでも、癌診療同様の状況になる可能性がある。読影トレーニングを受けた放射線科医が陽性と診断したにも関わらず、主治医がレポートを見ずに陰性と判断、抗アミロイドβ抗体薬適応なしと判断した後にアルツハイマー病が悪化という事態。あるいは放射線科医が陰性と判断したにもかかわらず主治医は陽性と診断、抗アミロイドβ抗体薬開始したらARIAで重症化というような事態。これらは避けなければならない。主治医が、読影の放射線科医と読影が異なる場合は、両者で議論すべきである。そのためにも、私たちは上記の企業が提供する読影トレーニングを受講すべきである。

アミロイドPETでの定量値

　本来、PETでの定量は、上図のようなコンパートメントモデルを用いて、特異結合の密度を推定することである[29]。上図は4 compartment 6 parameter modelである。特異結合とは、本来放射性薬剤が結合してほしい部分で、アミロイドPETであればアミロイドβのβシート構造に該当する。非特異結合は、放射性薬剤が結合してしまう目的外の部分のことで、アミロイドPETであれば白質に該当する。白質のミエリンを構成するmyelin basic proteinがβシート構造を形成するため結合してしまうのである[30]。血漿中の放射能の濃度の変化がtime activity curve in plasma（pTAC）である。pTACは動脈血を頻回に採取すれば正確に測定できる。組織中の放射能濃度の変化はtime activity curve in tissue（tTAC）である。これはPETにより測定する。しかしPETでは、特異結合だけの放射能濃度を分離することはできない。あくまで組織全体の放射能濃度、つまり、特異結合・非特異結合・フリーの物質の合計の放射能濃度である。

　そこで、pTACの入力がtTACになるように、K1・k2など速度定数を変化させる。例えば、血漿中の放射能濃度×K1が血漿から脳血液血管門を超えて組織内に入る矢印となる。このままではK1・k2など未知のパラメータが6つもあり、速度定数を決定する推定が不安定になる。¹¹C-flumazenilのような理想的な放射性薬剤で、非特異結合がほとんどなければ、k5・k6は無視で
きる。さらに、組織内に入った薬剤は迅速に特異結合に入るのであれば、右図のように簡略化できる（2 compartment 2 parameter model）。このモデルにおいて、組織の結合部位の密度は

DV=K1/k2 ………………（１）

DV: distribution volume 分布容積

に相関すると考えられる[31]。

　このモデルにおいて、薬剤投与後十分時間が経過すると、平衡状態に達する。この時、血漿から組織に入る量と組織から血漿に戻る量は等しくなるため、

Cp×K1=Ct×k2………………（2）

Cp：血漿中の薬物濃度

Ct：組織中の薬物濃度

が成り立つ。式を変換すると、

K1/k2 =Ct/Cp………………（3）

となり、これは式（1）のDVである。つまり、結合部位の密度は、平衡状態のPETで測定した組織中濃度を、血漿中濃度で割れば測定できる。正確な定量値が不要であれば、PET画像が、相対的な結合部位の密度を反映していることになる[32]。脳血流SPECTも、この理論のもとに、画像が脳血流を反映したものと考えているのである。

　さて、アミロイドPETは、非特異結合が無視できない。つまり、非特異結合のミエリンは脳内のあらゆるところに存在する。したがって、上記の簡略化は適用できない。そこで定量にはアミロイドβの存在が無視できる小脳灰白質を参照するなど工夫が必要となる[33]。しかし定量には測定手技や解析が非常に煩雑になるため、臨床の現場ではstandardized uptake value ratio（SUVR）が用いられている。

SUVR=COR/CER　………………..（4）

COR：灰白質の集積

CER：小脳皮質（または橋）の集積

つまり、SUVRは動体解析による定量値ではなく、相対値である。このような解析方法は18F-FDG PETを用いた研究などで用いられていて、かつては「半定量」と称していた。SUVRは視覚読影結果と一定の相関あり、老人斑の病理ステージと一定の相関あり、認知機能低下の長期予後と関連ありとの報告があり[16]、研究でも用いられている。ここで問題は、上記の平衡状態かどうかである。¹⁸F-Flobetapirでは、撮像時間の投与後50〜70分では平衡状態にあると考えられる[34]。¹⁸F-Flutemetamolでは、撮像時間の投与後90〜120分ではSUVRは時間経過で増加中であり平衡状態とは言えない[35]。つまり撮像開始時間を正確に一致させないと、SUVRは増減するのである。上記の定量値と異なり、PET機種によっても値が変わる。したがって、同一人物の経過を比較する場合でも、投与量・撮像開始時間など、撮像条件を一致させる必要がある。最近は、異なる放射性薬剤でも比較できるように、共通化された指標であるCentiloidが用いられるが[16]、これにより上記のSUVRの不安定さを解決できるわけではない。

　そのため、アミロイドPETの判定は、視覚読影が原則である。