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アミロイドβのバイオマーカー

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このページの情報は2024年10月1日のものである。常に最新の情報を参照されたい。 バイオマーカーとは  バイオマーカー(生物学的指標:biomarker)とは、「通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定され評価される特性」のことである[1]。バイオマーカーには、血圧・心電図・脳波など生理学的検査、MRIなど画像検査、血液など体液検査がある。体液検査の中には、生化学的検査のほか、遺伝子、タンパク質など分子などがある。癌治療では、遺伝子により使用する抗がん剤が選択されている。ファブリー病や球脊髄性筋萎縮症など、治療可能になった神経難病も、バイオマーカー診断が必須である。  認知症の診断は、症候が中心であったが、過去の診断基準でも除外診断のためにはCTなど形態画像が必要であった[2, 3, 4, 5]。最近の診断基準では画像などバイオマーカーが含まれてきた[6, 7]。特にアルツハイマー病では、疾患修飾薬(当時は根本治療薬と呼ばれていた)が現実味を帯びてきたため、バイオマーカーによる診断基準が作成された[8, 9]。amyloid蓄積(A)・病的tau(T)・神経変性(N)の各マーカーに基づく診断体系としてAT(N)分類が提案され[10, 11]、さらに血管因子・シナプス機能・軸索損傷など新たなバイオマーカー(X)を加えたATX(N)分類が提唱された[12]。  鑑別診断を軽度の認知症のうちに行う必要があるが、容易ではない。例えば、抗アミロイドβ抗体薬の治験では、7割近くが要件を満たさず薬の割り付けまで辿り着けなかったが[13, 14]、この一部はアミロイド蓄積がPETで陰性とされた患者である。治験に参加するくらいだから、被験者をエントリーする医師は認知症の専門医、それでも初期のアルツハイマー型認知症の診断を間違うのである。髄液マーカーによるAT(N)分類を用いた国内の検討では、臨床的に診断されたアルツハイマー型認知症のうち39.6%がアルツハイマー病以外の病理が示唆されたと報告されている[15]。抗アミロイドβ抗体薬を使用するために早期アルツハイマー病をより正確に診断するには、バイオマーカーが必要なのである。  言うまでもなく、脳内アミロイドβ陽性=アルツハイマー病、と診断できるわけではない[16]。健常者

Montreal Cognitive Assessment:MoCA

Montreal Cognitive Assessment:MoCAは このサイト からダウンロードできます。 日本版は長らくバージョン2.2が使用されてきましたが、今は8.3になり、他の言語バージョンと同じになりました。 trail making testや模写する図、動物、記憶する5つの単語、7シリーズ、語想起、抽象概念がちょっと変わり、遅延再生の得点は同じですがヒント・3択も含めたMemory Index Score(MIS)が付きました。 マニュアル通りやることが重要です。 英語圏の人が来た場合も、英語版のマニュアル通り読めば認知機能が評価できます。

Ondine’s Curse オンディーヌの呪い

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 Ondine’s Curse   オンディーヌの呪い のギリシャ神話などについては Wikipediaで 。 脳神経外科の雑誌にも総説があります。 こちら 。 ギリシャ神話では、水の妖精オンディーヌは、彼女を裏切った夫(海の神・ポセイドン)に呼吸をするのを忘れるように呪いをかけ、ポセイドンは呼吸することを忘れて、窒息して死んだ、というお話です。 Friedrich Baron de la Motte-Fouque の物語(1811年)で、裏切った男に、常に意識していないと呼吸ができず、眠ると呼吸が止まってしまう呪いをかけた、というお話になりました。 最初の“オンディーヌの呪い”症候群の報告は「Severinghaus JW & Mitchell RA, Clin Res 10 122, 1962」と言われています。脳幹部と高位頚髄の手術により延髄の呼吸中枢が障害された3症例で、肺胞低換気、睡眠時および覚醒時に無呼吸を呈し、睡眠中の呼吸管理を要したと報告されました。 呼吸中枢は、明確な核を形成しているわけではなく、むしろ種々の成分からなるいくぶん境界不明瞭なニューロンの集合体で構成されているようです。 以下、齋藤靖ら、睡眠・覚醒関連症候群. 臨床精神医学 増刊号、1994 で勉強した内容です。 呼吸の調節は、  代謝性調節系 Metabolic control system  行動性調節系 Behavioral control system があります。  代謝性調節系は延髄に中枢があり、化学受容器からの情報として、血液中の酸素分圧 PO2 を頚動脈小体で、血液中の二酸化炭素分圧 PCO2 を延髄・頚動脈小体で感知し、調整します。また、呼吸器系の固有受容器からの情報も用います。  行動性調節系は、しゃべる、笑う、泣くなどの覚醒時の機能の発現に関与し、呼吸リズムや換気量に複雑な随意的あるいは不随意的な調節をします。行動や情動の情報は大脳や間脳から呼吸中枢へ入り、呼吸中枢の活動を調節することを介して間接的に呼吸筋の活動を支配します。呼吸筋の活動を直接的にも支配しています。  呼吸の調節は、覚醒時は代謝性調節系・行動性調節系ともに呼吸を制御します。睡眠時、安定したNon-REM睡眠では、代謝性調節系のみが関与します。睡眠中に行動性調節系も関与するのは浅いNon-R

神経心理学的検査

改訂長谷川式簡易知能評価スケール(Hasegawa’s Dementia Scale:HDS-R)は こちら 。HDS-Rは簡便で短時間で実施できます。記憶に重点を置いていて、高齢者に不向きな動作課題・視覚課題は避けられています。老眼でメガネを忘れてきて字が見づらい状態でも可能です(5つの物品テストで視覚を使いますが、ちょっと字が見えづらいレベルなら物品は認識可能なことが多い)。無料で使用可能です。 加藤伸司先生の原著 通りに実施することが重要です。例えば、100から7を引き続けるいわゆるセブンシリーズは、Mini-Mental State Examination(MMSE)やMontreal Cognitive Assessment(MoCA)では不正解でもやり続け、途中の引き算が正解ならカウントします。しかしHDS-Rでは不正解なら中断します。数字の逆唱も3桁で失敗したら4桁はやりません。語の流暢性を見る野菜の名前も、言葉が詰まり10秒経ったら打ち切ります。国際的な共同研究には使用できないと思います。 山鳥重先生の神経心理学入門に、見当識障害は独立の症状であることはなく、注意・領域・記憶の障害の表現と書いてありました。 MMSEの原著は こちら 。いくつかの日本語版があります。英語版から日本版を作成するには、単に翻訳するだけでなく、文化の違いも考慮する必要がある。そして、内容・採点法・難易度が等価であることが重要です。 こちら 。 MMSEには著作権があります 。MMSE-Jは こちらで購入 。 MoCAは こちら 。各言語が用意され、マニュアルもあります。MMSEよりちょっと難しいです。軽度認知障害の評価もできます。最近のCOVID-19における認知機能障害の研究やパーキンソン病の認知症の評価にも使われています。 Clinical Dementia Rating(CDR)は こちら 。CDR-Jは こちら 。

睡眠

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Glymphatic systemは こちら 。 マウスは睡眠中にアミロイド排泄、 こちら 。 睡眠が浅いとアミロイドが蓄積、 こちら 。 厚生労働省の長時間労働医師への面接指導実施医師養成講習は こちら 。 睡眠薬の比較は こちら 。ベンゾジアゼピン系は短期的効果はあるが、長期的な効果はない。 加齢により睡眠が浅くなる、 こちら 。 厚生労働省健康局 、健康づくりのための睡眠指針 2014 は こちら 。 震災直後の不眠は正常な反応、 こちら 。 東京労災病院 区民公開講座はこちらから。

髄液

正常初圧:60~150 mmCSF Ayala Index = (last pressure x V)/first pressure 4~7 nomal  4以下 脊椎管クモ膜下腔の狭窄  7以上 クモ膜下腔の拡大・髄液量の増加 頸静脈圧迫試験(Queckenstedt test)  両側の頸部を手で圧迫して、一時的に頚静脈の流れを遮ることで、脊髄くも膜下腔の閉塞がないかどうかを調べる検査です。  正常では10秒以内に圧が100 mmCSF以上あがります(Queckenstedt  陰性 )。また圧迫をやめると速やかに元の圧に戻ります。髄液圧が上昇すれば脊髄くも膜下腔の閉塞がない。上昇しなければ閉塞があると判断します(Queckenstedt 陽性 )。  初圧が高いときはやらない方が無難です。 髄液の外観 無色透明 キサントクロミー xanthochromia くも膜下出血 4週間以内 髄液タンパク増加時(150mg/dL以上) 黄疸 髄液細胞数 5 /μL 以下 蛋白 15〜40 mg/dL IgG index = (Liquor IgG/Alb)/(Plasma IgG/Alb) 0.34 〜 0.85  血中のアルブミン(通常g/dL)と髄液中のアルブミン(mg/dL)の単位が違うので、自分で計算するときは単位を合わせましょう。  多発性硬化症で高値のことが多い。視神経脊髄炎では上昇しないことが多い。 糖 50〜75 mg/dL  髄液中の糖分はほとんどがグルコースで、血糖値の約2/3、健常人では50~75mg/dLの値をとる。血糖より1~2時間遅れて平行的に増減することから、早朝空腹時に採取するか、同時に血糖値の測定も行うことが望ましい。 

片頭痛

国際頭痛分類第3版 The International Classification of Headache Disorders, 3rd Edition:ICHD3 は こちら 。日本語版は こちら 。前置きだけで46ページ、分類のリストだけで11ページございます。なので、必要に応じてその都度調べる感じで使います。 ここに、「前兆のある片頭痛」「前兆のない片頭痛」などの解説があります。 頭痛の診断フローチャートは こちら 。頭痛で最も大事なのはくも膜下出血を見逃さないこと。日本人で多い椎骨動脈の解離についての症例報告は こちら 。可逆性脳血管攣縮症候群は こちら 。Jolt accentuationは こちら と こちら 。 ガルカネズマブの臨床研究は こちら と こちら 。薬剤の使用過多による頭痛(薬剤乱用頭痛) medication-overuse headache:MOH については、 ICSH3 と 頭痛診療ガイドライン2021 をご参照。頭痛学会. CGRP 関連新規片頭痛治療薬ガイドライン(暫定版) , 2021は こちら 。投与開始には医師要件があります。 ラスミジタンの作用機序は こちら 。